随着年龄的增长，万历帝的身体越来越差，朝政也越来越混乱。王喜姐则将更多的精力放在了后宫的管理和对太子朱常洛的辅佐上。她常常召见朱常洛，教导他“仁政爱民”的道理，还让荣昌公主时常去东宫探望，增进兄妹感情。朱常洛因为从小不受万历帝宠爱，性格有些懦弱，在王喜姐的教导下，逐渐变得沉稳果断。郑贵妃见王喜姐与太子关系密切，便想挑拨离间，她故意在万历帝面前说王喜姐“想效仿武则天，干预朝政”。万历帝虽然宠爱郑贵妃，但他也知道王喜姐的为人，只是笑了笑，没有相信。
万历四十八年七月，万历帝病危。他在临终前召见了王喜姐和郑贵妃，留下遗诏，要求封郑贵妃为皇后，与他合葬。王喜姐知道，这是郑贵妃最后的挣扎——如果郑贵妃成为皇后，那么在万历帝去世后，她就可以凭借“太后”的身份干预朝政，甚至可能威胁到朱常洛的皇位。王喜姐没有当场反对，只是跪在万历帝面前，轻声说：“陛下安心养病，臣妾定会遵旨。”万历帝去世后，王喜姐立刻召集内阁大臣，以“遗诏与祖制不符”为由，拒绝执行封郑贵妃为皇后的旨意。按照祖制，只有皇后才能与皇帝合葬，郑贵妃只是皇贵妃，没有资格。内阁大臣们本来就对郑贵妃不满，纷纷支持王喜姐的决定。郑贵妃得知后，气得当场昏厥，却也无力回天——此时的王喜姐，已经凭借多年的威望，成为了后宫乃至朝堂上不可忽视的力量。
万历四十八年八月，朱常洛即位，是为明光宗。他尊王喜姐为皇太后，迁居慈庆宫。朱常洛深知自己能顺利即位，离不开王喜姐的支持，因此对她极为孝顺，几乎每天都会去慈庆宫请安。王喜姐则叮嘱他“勤政爱民，任用贤能”，不要重蹈万历帝怠政的覆辙。可谁也没有想到，朱常洛即位仅一个月，就因为服用了郑贵妃进献的“红丸”而病逝，史称“红丸案”。这个消息传来时，王喜姐正在佛堂为朱常洛祈福，听到消息后，她手里的佛珠突然断裂，珠子散落一地。她踉跄着走出佛堂，看着前来报信的太监，声音颤抖地问：“是郑贵妃干的？”太监点了点头，说：“陛下服用红丸后，立刻腹痛不止，不到一个时辰就驾崩了。”王喜姐闭上眼睛，两行清泪滑落——她拼尽全力守护的国本，竟然如此脆弱。
朱常洛去世后，他的长子朱由校即位，是为明熹宗。朱由校尊王喜姐为“懿安皇后”，将她迁居仁寿宫。此时的郑贵妃虽然失去了靠山，但依旧在后宫兴风作浪，试图拉拢朱由校的乳母客氏，干预朝政。王喜姐得知后，多次召见朱由校，告诫他“远离奸佞，亲贤臣”，还揭露了郑贵妃和客氏的阴谋。朱由校虽然年幼，但也明白王喜姐的苦心，逐渐疏远了客氏和郑贵妃。可此时的明朝，已经内忧外患——朝堂上，东林党与阉党争斗不休；边境上，后金虎视眈眈；民间，农民起义此起彼伏。王喜姐虽然身处后宫，但也时刻关注着国家大事，她常常将自己的积蓄捐出来，充作军饷，还多次劝说朱由校“节俭度日，体恤百姓”。
天启七年，朱由校病逝，他的弟弟朱由检即位，是为崇祯帝。崇祯帝对王喜姐极为敬重，不仅时常向她请教朝政，还尊她为“皇嫂懿安皇后”，给予了她极高的礼遇。王喜姐见崇祯帝有“中兴之志”，十分欣慰，她将自己多年在后宫积累的经验和对朝堂局势的看法，一一告知崇祯帝。她提醒崇祯帝“要平衡朝堂势力，不要轻信阉党，也不要过度打压东林党”，还建议他“整顿吏治，减轻百姓赋税”。崇祯帝对王喜姐的话深信不疑，即位之初就铲除了魏忠贤等阉党势力，重用了一批有才能的大臣。
崇祯十七年三月，李自成率领的农民起义军攻破北京。消息传来时，王喜姐正在仁寿宫梳妆。她看着铜镜中自己苍老的面容，想起了六十多年前那个在通州府邸描眉的少女，想起了母亲给她的那枚玉珏，想起了万历帝、明光宗、明熹宗，想起了这座见证了她一生悲欢的紫禁城。宫女劝她“赶紧逃走，寻找生路”，她却摇了摇头，平静地说：“我是明朝的皇后，当与明朝共存亡。”她取下头上的凤冠，换上一身素服，又将那枚玉珏戴在手上，然后从容地自缢身亡，享年七十七岁。
王喜姐去世后，崇祯帝为她举行了隆重的葬礼，将她与万历帝合葬于定陵。可谁也没有想到，仅仅几天后，崇祯帝就在煤山自缢身亡，明朝灭亡。后来，清朝统治者为了拉拢汉族民心，下令修缮了定陵，并追谥王喜姐为“孝端贞恪庄惠仁明媲天毓圣显皇后”。
如今，定陵的地宫早已对外开放，王喜姐的棺椁静静地躺在万历帝的棺椁旁。那枚陪伴了她一生的缠枝莲纹玉珏，早已不知去向。但每当人们站在她的棺椁前，都会想起那个在深宫中坚守了六十年的女子——她没有像武则天那样权倾朝野，也没有像杨贵妃那样艳冠后宫，她只是用自己的智慧和韧性，在波谲云诡的宫廷斗争中，守护着自己的尊严，守护着明朝的国本，成为了明朝历史上在位时间最长的皇后，也成为了这座紫禁城里最传奇的一抹亮色。
她的故事，就像那枚消失的玉珏，虽然历经沧桑，却依旧在历史的长河中，散发着温润而坚韧的光芒。她让人们明白，在男权至上的古代社会，女性并非只能成为权力的附庸，她们也可以用自己的方式，在历史的舞台上留下浓墨重彩的一笔。
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