“国本之争”就此拉开序幕。朝堂上，以申时行为首的大臣们坚决反对“废长立幼”，与万历帝展开了长达十五年的拉锯战；后宫中，郑贵妃仗着圣宠，开始处处针对王喜姐和恭妃。有一次，郑贵妃借着“赏花”的名义，故意将恭妃安排在末席，还让宫女在她的茶水里加了泻药。王喜姐得知后，没有直接与郑贵妃冲突，而是以“皇后主持家宴，当以尊卑有序”为由，重新安排了座位，又悄悄将恭妃的茶水换了。事后，郑贵妃跑到万历帝面前哭诉，说皇后“欺辱”她。万历帝召来王喜姐质问，她只是平静地说：“臣妾只是恪守祖制，若贵妃觉得委屈，可请太后评理。”提到李太后，万历帝的气势顿时弱了下来——李太后一直站在王喜姐这边，认为她“有皇后风范”。这件事最终不了了之，但王喜姐知道，郑贵妃绝不会善罢甘休。
万历十六年的冬天，王喜姐再次怀孕。这次她格外小心，不仅将中宫的守卫加强了数倍，还让父亲王伟从宫外调来了几个可靠的锦衣卫暗卫，扮成宫人潜伏在身边。可即便如此，危险还是悄然而至。一天夜里，她正在熟睡，突然被一阵轻微的响动惊醒。借着窗外的月光，她看到一个黑影正站在床边，手里握着一把寒光闪闪的匕首。就在她吓得几乎要叫出声时，藏在帐后的暗卫突然冲出，将黑影制服。经过审讯，黑影竟是郑贵妃身边的贴身太监，他供认是受贵妃指使，要“除去皇后腹中的胎儿”。王喜姐拿着供词，没有立刻交给万历帝，而是先去了慈宁宫拜见李太后。李太后看完供词后，气得浑身发抖，立刻带着王喜姐去了乾清宫。面对铁证，万历帝虽然有心维护郑贵妃，却架不住母亲的压力，最终只是将那个太监处死，将郑贵妃禁足了三个月。王喜姐知道，这已经是最好的结果——万历帝对郑贵妃的宠爱，早已超越了礼法。
万历十七年，王喜姐生下了皇长女朱轩媖之后的第一个皇子，即皇次子朱常溆。可这个孩子出生仅一个月就夭折了，太医诊断说是“先天不足”，但王喜姐却在孩子的襁褓里发现了一丝不易察觉的毒粉——那是一种西域传入的慢性毒药，无色无味，却能慢慢侵蚀婴儿的五脏六腑。这一次，她没有声张，只是将那片沾有毒粉的襁褓用锦盒装好，锁进了中宫的密室。她明白，在没有绝对的把握之前，任何反击都可能引火烧身。失去孩子的痛苦让她一夜白头，可她在众人面前依旧保持着端庄的姿态，只是在夜深人静时，才会抱着母亲给的玉珏，无声地流泪。
“国本之争”愈演愈烈，万历帝为了对抗大臣，开始“怠政”，不上朝、不批奏折，将朝政大权交给了内阁。后宫的气氛也越来越紧张，郑贵妃不断给万历帝吹枕边风，说皇长子朱常洛“资质平庸”，皇三子朱常洵“聪慧过人”。王喜姐虽然不参与储位之争，但她始终坚守“祖制”，多次在万历帝面前提及“长幼有序”的重要性。有一次，万历帝酒后对她说：“皇后，朕知道你公正，但常洵这孩子，真的很像朕。”王喜姐回道：“陛下是天子，当以天下为重，祖制是江山稳固的根基，若根基动摇，天下必乱。”万历帝沉默了许久，最终叹了口气，没有再说话。
万历二十九年，在大臣们的持续施压和李太后的强硬干预下，万历帝终于下诏立皇长子朱常洛为太子。消息传来时，王喜姐正在给荣昌公主做针线活，听到消息后，她手里的针线顿了一下，脸上露出了一丝久违的笑容。可她知道，这并不意味着斗争的结束——郑贵妃绝不会放弃，而朱常洛的太子之位，依旧岌岌可危。果然，不久之后就发生了“梃击案”：一个名叫张差的男子手持木棍，闯入太子东宫，打伤了多名太监，最终被太子的侍卫擒获。经过审讯，张差供认是受郑贵妃身边的太监庞保、刘成指使。这件事震惊了朝野，大臣们纷纷要求严惩郑贵妃。万历帝为了保住郑贵妃，亲自带着她去东宫向朱常洛赔罪，又下令将张差、庞保、刘成处死，草草了结了此案。王喜姐在这件事中始终保持沉默，但她却悄悄让人给东宫送去了一批侍卫和防身的兵器——她知道，朱常洛的安危，不仅关系到国本，更关系到整个后宫的稳定。
万历三十年，王喜姐的父亲王伟病逝。按照规制，皇后的父亲去世后，朝廷会给予厚葬，并追封爵位。可郑贵妃却在万历帝面前说王伟“生前收受贿赂，不配受封”，导致万历帝迟迟没有下旨。王喜姐得知后，没有去乾清宫哭闹，而是以“思念父亲”为由，闭门不出，停止了所有的后宫礼仪活动。后宫无主，顿时乱成一团，各宫妃嫔为了争夺权力，纷纷互相倾轧。万历帝无奈之下，只好亲自去中宫探望。看到王喜姐穿着素服，跪在父亲的牌位前流泪，他心里顿时有些愧疚。王喜姐见他来了，只是行了一个礼，轻声说：“臣妾并非为父亲争爵位，只是觉得父亲一生清廉，却落得如此下场，心寒罢了。若陛下觉得父亲有罪，臣妾愿代父受过。”万历帝看着她憔悴的面容，终于下旨追封王伟为“永宁伯”，并按照伯爵的规格厚葬。这件事之后，万历帝对王喜姐多了一份敬重——他知道，这个皇后不仅有智慧，更有骨气。
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