当时，盗贼越来越多，而关中征发的士兵不断向东去攻打盗贼。右丞相冯去疾、左丞相李斯、将军冯劫进谏说：“关东地区盗贼纷纷起兵，我们虽然派兵前去追击攻打，杀死和俘虏了很多盗贼，但还是无法平息叛乱。盗贼之所以越来越多，是因为戍边、漕运、转运、劳役等事务太过繁重，百姓苦不堪言，而且赋税也非常沉重。恳请陛下暂且停止阿房宫的修建，减少四方的戍边和转运任务。”秦二世却回应道：“但凡拥有天下的人，就应该能肆意享乐。君主最重要的是明确法令，让君臣之间的权势分明，使下面的人不敢为非作歹，这样才能统治四海。像虞舜、夏禹那样的君主，虽然贵为天子，却亲自承受贫苦，为百姓献身，这对于治理国家又有什么用呢！况且先帝出身诸侯，兼并了天下，天下平定之后，对外驱逐四方的蛮夷来安定边境，修建宫殿来彰显自己的得意之情，先帝的功业是有目共睹的。如今我即位才两年，盗贼就纷纷而起，你们却不能加以禁止，还想废除先帝的作为。这样一来，对上你们无法报答先帝的恩情，对下不能为我尽忠效力，你们还有什么资格身居高位！”于是，秦二世将冯去疾、李斯、冯劫交给狱吏，查办他们的其他罪行。冯去疾和冯劫不愿受辱，选择自杀，只有李斯被关进监狱。秦二世把李斯交给赵高审讯，让他追查李斯和儿子李由谋反的罪状，还将他们的宗族、宾客全部抓捕。赵高审讯李斯时，对他严刑拷打，多达一千多次。李斯实在忍受不了剧痛，只好含冤认罪（胡三省注：自己诬陷自己谋反，从而服罪 ）。
李斯之所以没有选择自杀，是因为他自认为能言善辩，对秦朝也有大功，而且确实没有谋反的心思，他希望能上书为自己辩解，侥幸得到秦二世的醒悟并赦免他。于是，他在狱中上书说：“我担任丞相治理百姓，已经三十多年了。当初秦国的土地还很狭小，方圆不过千里，军队也只有几十万。我竭尽全力，暗中派遣谋臣，用金玉财宝去贿赂各国诸侯；同时暗中整治军备，修明政教，任用英勇善战的人，尊崇功臣。所以最终才能够威胁韩国，削弱魏国，打败燕国、赵国，灭掉齐国、楚国，兼并六国，俘虏各国的君主，拥立秦王为天子。后来又在北方驱逐匈奴，在南方平定百越，以此来显示秦国的强大。还统一了度量衡和文字，颁布于天下，树立了秦国的威名。这些在陛下看来都是我的罪过，我早就该死了！幸亏陛下让我竭尽所能，我才得以活到现在。希望陛下能明察！”书信呈上后，赵高却让狱吏将其丢弃，不呈给秦二世，还说：“囚犯怎么能上书！”
赵高又派了十几批门客，假装成御史、谒者、侍中，轮番去审讯李斯。李斯每次都如实回答，他们就派人再次拷打他。后来秦二世派人来核实李斯的口供，李斯以为和之前一样，始终不敢再如实说。最终李斯被定了罪，判决书呈给秦二世。秦二世高兴地说：“要不是赵君，我差点就被丞相给骗了！”等到秦二世派去调查三川郡守李由的使者到达时，楚军已经把李由杀了。使者回来时，正赶上丞相李斯被下狱，赵高就编造了谋反的供词，让这些供词相互印证，最终按照秦朝的五刑（胡三省注：据《汉书·刑法志》，秦朝的法律规定，犯了被诛灭三族罪的人，都要先黥面、割鼻、砍去左右脚，再用笞刑将其打死，然后枭首示众，把骨肉剁成肉酱在街市上展示；如果有诽谤、诅咒的，还要先割掉舌头：这就叫五刑 ）判处李斯死刑，在咸阳街市上腰斩。
李斯被押出监狱时，和他的二儿子一同被捆绑着。他回头对二儿子说：“我想和你再一起牵着黄狗，从咱们上蔡（今河南上蔡）东门出去追逐野兔，可这还能实现吗？”父子俩相对痛哭，最终被诛灭三族。秦二世随后任命赵高为丞相，朝中大小事务都由他决断。
项梁在东阿（今山东东阿）打败章邯后，率兵向西进军，等到抵达定陶（今山东定陶西北）时，又一次打败秦军。项羽和沛公在雍丘（今河南杞县）与秦军交战，取得了大胜，还斩杀了李由。项梁因此更加轻视秦军，脸上也露出了骄傲的神色。宋义劝谏道：“打了胜仗之后，如果将领骄傲、士兵懈怠，就一定会失败。如今士兵们已经有些懈怠了，而秦军的兵力却在不断增加，我真为您感到担忧！”项梁却没有听从他的建议，还派宋义出使齐国。在途中，宋义遇到了齐国的使者高陵君显（胡三省注：晋灼说，高陵县属琅邪郡 ），宋义问他：“您是要去见武信君项梁吗？”高陵君显回答：“是的。”宋义说：“我断定武信君一定会战败，您要是走慢点儿，或许还能躲过一劫；要是走快了，恐怕就会遭遇灾祸。”秦二世发动了全部兵力增援章邯，在定陶大败楚军，项梁战死。
当时，阴雨连绵，从七月一直下到九月。项羽和沛公攻打外黄（今河南民权西北），没能攻下，便撤兵去攻打陈留（今河南开封东南）。他们听说武信君项梁战死，士兵们都很恐慌，于是和将军吕臣一起率兵向东撤退。他们还把楚怀王从盱眙（今江苏盱眙）迁都到彭城（今江苏徐州）。吕臣的军队驻扎在彭城东边，项羽的军队驻扎在彭城西边，沛公的军队则驻扎在砀县（今河南永城东北）。
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