魏文帝黄初元年十一月，曹丕登皇帝位，史称魏文帝。曹丕登基后，任命司马懿为尚书，不久转督军、御史中丞，封安国乡侯。黄初二年，免去督军官职，升任侍中、尚书右仆射。
黄初五年，曹丕伐吴，临江观兵。司马懿奉命镇守许昌，并改封司马懿为向乡侯，转抚军、假节，领兵五千，加给事中、录尚书事。司马懿力辞不受，曹丕说：
“朕夜以继日处理国家大事，没有须臾片刻的休息时间。如今册封你不是加以优荣，而是要你为我分忧。”
黄初六年，曹丕再次大兴舟师伐吴，命司马懿留守许都，对内镇抚百姓，对外为大军提供军资。临行，曹丕下诏给司马懿说：
“我深深地担心后勤和朝内之事，所以将这些大事委托给你。历史上曹参虽多有战功，但是萧何在后方的支持才更为重要。如今你留守后方，使我无西顾之忧，这可行吗！”之后曹丕由广陵回师京都，又下诏对司马懿说：
“我向东用兵孙权，你该总理京都洛阳的事情；我在洛阳，你则应当总理东征孙权的战事。”于是又命司马懿留镇许昌。
黄初七年五月，曹丕病重。临终时，令司马懿与中军大将军曹真、镇军大将军陈群、征东大将军曹休为辅政大臣。
曹丕对太子曹叡说：“在这里的三位重臣，一定不要怀疑他们。”曹叡即位，改封司马懿为舞阳侯。孙权得知魏文帝去世后，于八月出兵攻魏。命诸葛瑾、张霸兵分两路进攻襄阳，亲自率军进攻江夏郡。
司马懿击退了孙权，又击败诸葛瑾，并斩杀张霸，斩首千余级。十二月，司马懿升任骠骑将军。
太和元年六月，魏明帝曹叡命司马懿驻扎宛城，加督荆、豫二州诸军事。蜀将孟达降魏时，魏待其甚厚，司马懿认为他言行倾巧，不可信任。但曹叡不听，任命孟达领新城太守。
曹丕死后，孟达失宠，蜀丞相诸葛亮即暗中与之通信，图谋叛魏。诸葛亮恐他言行反复无常，想促他速叛，知魏兴太守申仪和他有矛盾，便派郭模到申仪处诈降，有意泄露其事。孟达闻此泄露，准备马上起兵。
申仪将此事密告司马懿后，司马懿怕他突然发难，给他去信，详为慰解。孟达得信大喜，但是犹豫不决。
司马懿则暗中率军进讨，诸将见孟达与吴蜀交接，劝司马懿先观而后动。司马懿说：“孟达没有信义，现在正是他犹豫不决之时，应当趁他没有决定而及时平定他。”司马懿亲自率军日夜兼程前去讨伐孟达，八天抵达新城城下。
吴、蜀派出援兵解救孟达，被司马懿部拦阻于西城的安桥、木兰塞等地。
此前，诸葛亮曾告诫孟达加紧防范，孟达写信给诸葛亮认为：“宛城和洛阳相距八百里，离我处一千二百里，上表给天子，来回路程，少需一个月，那时我的城池已修固，诸军都作好了准备。
我驻扎的地形深险，司马懿必不会亲自来，其他部将来，则不足为患”。而司马懿先斩后奏，仅八日就兵临城下，孟达又写信给诸葛亮，惊叹：“我想要举事，而司马懿八日就兵临城下，何其神速也！”上庸城三面环水，孟达在城外树立木栅，加固城防。
司马懿挥师渡水，毁其木栅，直逼城下。太和二年正月，司马懿兵分八路攻城，仅十六天，孟达的外甥邓贤、部将李辅开城投降。魏军入城，擒斩孟达，传首京师，俘获万余人。司马懿回军，仍驻宛城，奖劝农桑，禁止浪费。南方吏民心悦诚服。
起初，申仪久在魏兴郡，专威弄权，擅自借皇帝名义刻制印信，私相授予。孟达被杀之后，申仪自生疑虑。当时各郡郡守见司马懿克敌制胜，纷纷奉礼祝贺。
司马懿听之任之，并让人向申仪暗示。申仪只好前来祝贺。司马懿乘机将他收捕，送往京师。
司马懿又将孟达余众七千余家迁往幽州。不久蜀将姚静、郑他等率其部属七千余人来降。当时边郡新附，户口不实。朝廷想加以核实，请司马懿进京，征询他的意见。司马懿认为：“叛贼以严苛的法令约束部下，所以被部下遗弃。应该以宽和待他们，那就会自然安乐”。
曹叡又问他吴、蜀都该讨伐，应该先从何处着手？司马懿回答说：“吴国认为我们北兵不习惯水战，所以才敢散居东关。只要攻打敌军，一定要扼住敌军的咽喉而撞击他们的心脏，而夏口、东关就是吴军的心喉。如果在陆上以军攻打皖城，因孙权的兵马东下，派水师攻向夏口，乘其虚而击之，一定能大破吴军。”
曹叡对他的看法深以为然，再次命司马懿屯兵宛城备战。八月，大司马曹休不依计划，迳下皖城深入敌境接应诈降的吴将周鲂，在石亭被陆逊伏击，大败，曹休病死。
太和三年，蜀相诸葛亮第三次出兵攻魏，并占据武都、阴平二郡。太和四年，魏明帝曹叡决定兴师伐蜀。
升司马懿任大将军、加大都督、假黄钺，与大司马曹真一起伐蜀。八月，魏明帝命曹真率主力由长安入子午谷，左将军张合出斜谷，司马懿自荆州溯汉水出西城，将兵分三路会攻汉中。
司马懿从西城开拓道路，水陆并进，沿着沔水逆流而上，直达朐忍，攻克新丰县，驻军丹口，后遇大雨班师。
“说到司马懿那也是三国时期的风云人物，他留下的五句话被人奉为经典，能够理解其中两句话的人就已是人生的赢家了。第一句是人不能软弱，但一定要敬畏自己的对手，在曹睿死后，曹爽当政，开始时对司马懿还是比较敬重的，但是后来却明升暗降故意打压司马懿。当时他的学生钟会就对他隐晦提议让他和曹爽斗，但他却拿杨修的例子教育钟会说：
“我们做人不能太软弱了，但是也要对对手留有敬畏之心。由此就可以看出当时司马懿为何不和曹爽。所有的事情都是有因果的，有因才有果！有些事早已经注定，也是很难改变！”
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