和士开是西域商胡后裔，祖父和安曾在北魏为官，父亲和道盛官至中书舍人。和士开自幼聪慧，容貌俊俏，尤擅握槊之戏，（握槊是南北朝贵族盛行的桌游，源自波斯，经中原改造后，以槊盘为局，刻有曲道，双方各执棋子，凭掷骰子定步数，先将棋子送入终点者为胜）。和士开早年便因父荫入宫，任给事黄门侍郎，这本是一个小官，但能结识很多朝廷政要，而高湛，无疑就是其中最有权势的一个。
高湛是北齐文宣帝高洋之弟，生性好酒好色，又偏爱握槊。一日，宫中设宴，高湛一时兴起，邀人握槊，左右近臣皆不是其对手。恰逢和士开奉命入宫送文书，高湛身边的侍从知和士开善此戏，便向高湛举荐。高湛便召和士开入殿。两人一交手，高湛便觉惊喜——和士开的握槊技艺不仅精湛，更难得的是懂得“让棋”，每一局都能恰到好处地让高湛险胜，既不显得刻意，又能让高湛尽兴。席间，和士开还能随口吟出几句迎合高湛心意的诗，说些“人生如白驹过隙，当及时行乐”的话，句句都说到高湛心坎里。自此，高湛便将和士开引为知己，日日召他入宫对弈，两人关系愈加亲密。
天保十年，文宣帝高洋驾崩，太子高殷继位。不久后，高湛与常山王高演联手发动政变，废黜高殷，高演登基为孝昭帝。孝昭帝在位仅一年便病逝，临终前为保儿子高百年性命，传位于高湛。高湛登基，是为武成帝，和士开也随之水涨船高，被擢升为侍中，加开府仪同三司，权势日隆。
武成帝继位后，沉溺酒色，对朝政渐生倦怠。和士开见状，更是变着法地迎合。他常对武成帝说：“陛下身为天子，当以享乐为务。若终日操劳国事，岂不虚度此生？朝中之事，自有大臣打理，陛下何必费心？”武成帝本就懒于理政，听和士开这么一说，更是将朝政大权渐渐交予和士开，自己则躲在后宫饮酒作乐。
和士开不仅得宠于皇帝，更与皇后勾搭成奸。胡皇后出身名门，容貌秀丽，却生性淫荡。武成帝沉迷于其他妃嫔，对胡皇后日渐冷落。和士开乃是皇帝近臣，不时出入皇宫，加之他容貌俊俏，身体强壮，一来二去，就与胡皇后搞在了一起。胡皇后正当虎狼之年，床第之间，和士开使尽浑身解数，使皇后得到了久违的快乐，从此便再也离不开他。武成帝对此并非毫无察觉，只是他对和士开极为信任，又懒得管束胡皇后，便索性睁一只眼闭一只眼。一次，武成帝在后宫设宴，酒过三巡，竟笑着对和士开说：“朕与皇后，情同一体，你若喜欢皇后，便随你去吧，只是莫要让外人知晓。”这话虽是酒后戏言，却让和士开与胡皇后更加肆无忌惮。此后，两人常在后宫私会。
随着权势越来越大，和士开公然卖官鬻爵。凡有官员想晋升，或是想谋求肥缺，只需向和士开行贿，便能如愿以偿。当时，北齐的吏部尚书赵彦深虽掌管官员任免，却不敢与和士开有不同意见，每次拟定官员名单，都要先派人去询问和士开的意思。和士开点头，名单才能上奏；若和士开反对，即便官员再有才干，也只能搁置。有个叫祖珽的官员，颇有才华，却因家境贫寒，多年不得升迁。他得知和士开喜欢美玉，便四处寻访，终于得到一块罕见的羊脂玉，雕琢成握槊棋子送给和士开。和士开便在武成帝面前举荐了祖珽，没过多久，祖珽便被擢升为中书侍郎。
还有一次，瀛州刺史的职位空缺，许多官员都想得到这个职位。其中，有个叫元文遥的官员，家境富裕，一次性送给和士开百匹绸缎、十斤黄金。和士开收了礼物后，便对武成帝说：“元文遥为官清廉，颇有才干，瀛州乃北齐重镇，非元文遥不能胜任。”武成帝当即准奏，元文遥顺利当上了瀛州刺史。而那些不愿行贿或行贿不足的官员，即便能力很强，资历很深，也只能在原地踏步。一时间，北齐官场乌烟瘴气，朝政日益腐败。
武成帝在位四年后，因沉迷酒色，身体日渐衰弱。他见太子高纬年纪尚幼，便想禅位给高纬，自己当太上皇，以便能更专心地享乐。和士开得知后，极力赞同，还劝武成帝说：“陛下禅位后，既不用操劳国事，又能尊享太上皇之位，可谓两全其美。太子年幼，还需陛下暗中扶持，而臣愿为陛下分忧，辅佐太子打理朝政。”武成帝听后大喜，当即决定禅位。河清四年，武成帝正式禅位于太子高纬，是为北齐后主。后主继位后，尊武成帝为太上皇，胡氏为皇太后，和士开则被擢升为尚书令，封淮阳王，权势达到顶峰。
太上皇高湛禅位后，没过多久便病逝了。太上皇一死，和士开与胡太后的关系更是毫无顾忌。他们不仅在后宫私会，还常常一起处理朝政。胡太后对和士开言听计从，朝中大小事务，皆由和士开裁决。后主高纬自幼由乳母陆令萱抚养长大，而陆令萱正是和士开的妻子。有了这层关系，后主对和士开也极为信任。
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