此后数年，陆逊又相继平定了会稽、丹阳、新都三郡的山越之乱，采用“先剿首恶，后抚部众”的策略，共收服山越部众十余万口，其中编练为士兵的达两万余人。这不仅彻底解决了东吴的边境之患，更为东吴增添了大量劳动力与兵力——当时东吴总兵力不过十万，陆逊平定山越所得的两万士兵，几乎占了东吴军力的五分之一。孙权见陆逊既有谋略，又能办实事，对其愈发器重，先拜为定威校尉，令其镇守利浦（今安徽和县）；后又将自己的侄女（孙策之女）许配给陆逊。
建安二十四年（公元219年），荆州局势骤然紧张，荆州，地处长江中游，北接中原，西连益州，东望江东，战略地位极为重要。赤壁之战后，荆州被曹、刘、孙三家瓜分：曹操占据南阳、襄阳，刘备占据南郡、零陵、武陵，孙权占据江夏、桂阳。后刘备以“暂借”为名，从孙权手中取得南郡，约定待夺取益州后归还，然刘备得益州后却拒不归还，吴蜀两国为此多次交涉，矛盾渐深。
当时镇守荆州的蜀汉大将关羽，为人骄傲自负，虽勇猛善战，却不善处理外交关系。建安二十四年，关羽率荆州主力北伐曹魏，于襄樊之战中水淹七军，生擒于禁、斩杀庞德，威震华夏，曹操甚至一度欲迁都避其锋芒。然关羽在北伐期间，多次强行征用东吴囤积在湘关的粮草，且辱骂孙权派来的求婚使者（孙权欲为其子娶关羽之女），令吴蜀关系彻底破裂。
东吴大都督吕蒙，久有夺回荆州之志，却因关羽防守严密，一直未能找到机会。吕蒙深知，关羽勇猛，若强行进攻，必伤亡惨重；且关羽对东吴素有戒备，一旦察觉东吴有异动，定会回师防守。遂向孙权提出“诈病卸任，麻痹关羽”之计：“关羽素轻我东吴将领，若我称病卸任，荐一无名之将代之，关羽必放松戒备，调荆州兵力北上，届时我军便可趁机袭取荆州。”孙权问：“何人可代你？”吕蒙答道：“陆逊深思远虑，有勇有谋，且名声未显，关羽必不防备，此人最为合适。”
孙权采纳吕蒙之计，遂拜陆逊为偏将军、右部督，接替吕蒙镇守陆口（今湖北嘉鱼）——陆口乃东吴在荆州的前线重镇，与关羽镇守的江陵隔江相望。陆逊到任后，首要之事便是麻痹关羽。他先遣使者前往江陵，向关羽献上一封亲笔信，信中言辞极为谦恭，毫无敌意：
“前承将军北伐，水淹七军，生擒于禁，威震天下，此等功业，即使是古时的孙武、吴起亦不能及。逊虽不才，新任此职，深知将军威名，日夜不敢懈怠，唯愿能向将军请教用兵之法。今曹魏虽屡遭挫败，却仍有实力，将军不可轻敌，还望多加防备。逊与东吴上下，皆愿与将军同心协力，共抗曹魏，以安荆州。”
关羽阅信后，心中大喜——他本就轻视东吴，见陆逊言辞恭敬，甚至有“请教”之意，更认为东吴无人可用，只能派此“书生”镇守陆口，遂彻底放下戒备。此时关羽北伐虽胜，却因兵力不足，久攻襄阳不下，遂下令调遣镇守江陵、公安的兵力北上，仅留糜芳、傅士仁驻守二城。
陆逊得知关羽调兵后，立即遣使向吕蒙汇报：“关羽已撤荆州之兵，可趁机袭取。”吕蒙遂率大军从建业出发，为掩人耳目，令士兵皆穿商人服饰，乘船沿长江而上，沿途将关羽设置的江边哨所尽数收服，不使其泄露消息。待大军抵达江陵城下，糜芳、傅士仁因此前与关羽有隙（关羽曾因粮草供应迟缓责骂二人），又见东吴大军压境，遂开城投降。
关羽在襄樊前线得知荆州失守，大惊失色，急忙率军回师。然此时荆州已失，军心涣散，加之吕蒙入城后善待关羽部下的家属，严禁士兵劫掠，关羽部下得知家人平安，皆无战心，纷纷溃散。关羽被迫率残部逃往麦城（今湖北当阳），后突围时被东吴将领潘璋擒获，最终被杀。
此役，陆逊虽未亲率大军攻城，却以一封书信成功麻痹关羽，为吕蒙偷袭创造了关键条件。战后，孙权论功行赏，封陆逊为娄侯，食邑万户，并令其镇守荆州——此时的陆逊，已从一名士族将领，成长为东吴独当一面的封疆大吏。
章武元年（公元221年），刘备为报关羽之仇、夺回荆州，亲率大军伐吴，夷陵之战爆发，陆逊迎来了人生的巅峰之战。
刘备称帝后，不顾诸葛亮、赵云等大臣的劝阻，以“为关羽报仇”为名，调集蜀汉精锐大军五万余人（史载“数十万”为夸张之辞，实际兵力约五万），任命冯习为大都督，张南为前部先锋，黄权为镇北将军，率大军沿长江东下，直指东吴。蜀军一路势如破竹，先后攻占巫县、秭归，抵达夷陵（今湖北宜昌），并在猇亭（今湖北宜都）设立大本营，与东吴军队对峙。
消息传到建业，孙权极为震动。此时东吴的名将周瑜、鲁肃、吕蒙已先后离世，朝中能独当一面的将领寥寥无几。孙权先遣使者前往蜀汉求和，愿归还荆州、送还关羽首级、赔偿粮草，然刘备报仇心切，拒不接受。求和无果，孙权只得任命主帅，组织抵抗。
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