刘骜即位后，花费大量金钱建造了霄游宫、飞行殿和云雷宫等宫殿，供自己享乐。他最初专宠少年结发妻子许皇后，两人感情深厚，许皇后先后生下一儿一女，但不幸的是，孩子都早早夭折。这让刘骜和许皇后陷入了巨大的悲痛之中，也引起了王氏集团的担忧，他们担心刘骜无嗣，影响家族的未来。随着时间的推移，许皇后色衰爱弛，刘骜开始移情别恋，宠爱班婕妤。班婕妤知书达理，深受刘骜敬重，她曾生下一个男孩，然而同样未能幸免，数月后便夭折了。此后，刘骜又宠爱李平，还说：“当初孝武帝的卫皇后也从微贱而起。”于是赐李平姓“卫”，她便成了卫婕妤。
汉成帝时期，灾异现象频繁出现，刘向、谷永等大臣将其归咎于许皇后的“专宠”。在这种舆论压力下，许皇后的“椒房掖廷用度”被减省，她甚至连皇帝的面都很难见到。许皇后心中怨气难平，她的姐姐、平安侯夫人许谒背地里行巫蛊之术，恶毒诅咒后宫有身孕的妃子。此事被刘骜的另一宠妃赵飞燕揭发，许谒等人因巫蛊之罪被处死，许皇后也受到牵连，被废黜皇后之位，后来被赐死。
许皇后被废后，皇后之位空缺了两年。此时，刘骜看上了舞技出众、容貌艳丽的赵飞燕，想要册立她为皇后。然而，太后王政君以赵飞燕身世低微、非侯门女为由加以阻拦。后来，淳于长从中斡旋，刘骜封赵飞燕的父亲为成阳侯，赵飞燕这才成为侯门之女，得以登上皇后的宝座。永始元年（公元前16年），刘骜立赵飞燕为皇后，同时晋封赵合德为昭仪，并将昭阳殿赐给赵合德一人居住。为了感谢淳于长的斡旋之功，刘骜赐他关内侯，不久又封为定陵侯。
为了取悦赵飞燕，刘骜命工匠在皇宫太液池建造了一艘华丽的御船，名为“合宫舟”。一天，刘骜带着赵飞燕一同泛舟赏景。舟至中流，突然狂风骤起，赵飞燕身轻如燕，险些被风吹倒。危急时刻，侍郎冯无方奉刘骜之命救护，他扔掉乐器，紧紧拽住赵飞燕的两只脚，赵飞燕则继续在风中歌舞，这场惊险又浪漫的经历，成为了宫廷中的一段佳话。然而，随着时间的推移，赵飞燕逐渐失宠，得宠的是她的妹妹赵合德。赵合德从小与赵飞燕一起长大，对姐姐十分尊敬，在刘骜面前也常常为她百般回护，因此赵飞燕的地位并未因失宠而动摇。赵氏姐妹专宠后宫十余年，却始终未能为刘骜生下一儿半女。
宫中有个叫曹伟能的女官，怀上了刘骜的孩子。临产时，赵合德得知此事，竟命中黄门田客拿着皇帝的诏书，毒死了曹姬，取走了婴儿，孩子最终下落不明。后来，嫔妃许美人生下儿子，赵合德知道后，大哭大闹，撒泼打滚，甚至以死相逼，最终胁迫刘骜亲手掐死了自己的亲生儿子。赵氏姐妹的残忍行径令人发指，而刘骜的昏庸与懦弱也暴露无遗，他对赵氏姐妹的恶行听之任之，甚至参与其中，亲手断送了自己的血脉，导致最终绝后。“木门仓琅根，燕飞来，啄皇孙。皇孙死，燕啄矢。”这首民谣在民间流传，正是对赵氏姐妹迫害皇嗣的血泪控诉。
在对外关系方面，刘骜也努力维持着大汉的威严与和平。在与匈奴的关系上，他采取了谨慎的态度。当时，匈奴内部局势动荡，有部分匈奴人想要归降汉朝。例如，当伊邪莫演声称要降汉时，刘骜采纳了光禄大夫谷永、议郎杜钦的建议，拒绝受降。他深知，随意接纳降者可能会引发匈奴内部的不满，从而破坏双方来之不易的和平局面，通过这种审慎的处理方式，他妥善地维护了与匈奴的关系。而对于西域的康居，虽然康居派质子入侍汉朝并朝贡，但自恃地处偏远，不肯像其他西域诸国那样向汉朝臣服，甚至对汉使无礼，将汉使座次安排在乌孙等国使者之下。西域都护郭舜指出康居本来就没有太大的战略价值，又对汉使傲慢无礼，只是贪图贸易才遣子入侍，因此请求归还康居侍子，断绝与康居的往来，以表明“汉家不通无礼之国”。但刘骜考虑到西域局势的复杂性，担心断绝往来会引发连锁反应，最终还是决定保持与康居的往来。
在西南夷地区，河平年间，夜郎王兴与句町王禹、漏卧侯俞互相攻伐，牂柯太守请求发兵诛杀夜郎王兴等人，刘骜没有贸然同意，而是派太中大夫张匡持节前往和解。然而，夜郎王兴等人不听从调解，甚至还在道旁刻木为汉吏，向其射箭，公然挑衅汉朝的权威。大将军王凤推荐金城司马陈立为牂柯太守，陈立到任后，凭借着自己的智慧和果敢，伺机杀死了夜郎王兴，并出兵攻灭了兴的妻父翁指和儿子邪务，成功稳定了西南局势，维护了汉朝在西南地区的统治。
在文化方面，刘骜十分重视文化典籍的整理与传承。他下诏使谒者陈农求遗书于天下，广泛收集民间散落的书籍。同时，委任光禄大夫刘向总领校勘、整理采访来的书籍，命刘向校经传、诸子、诗赋；步兵校尉任宏校兵书；太史令尹咸校数术；太医监李柱国校方技。每校完一书，便条其篇目，撮其旨意，做成提要，论其指归，辩其谬误，连同定本送交刘骜，由他亲自观览后定夺。这一举措，不仅丰富了国家的文化宝库，也为后世研究古代文化提供了珍贵的资料。
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