太和元年（公元227年），西平郡麴英反叛，连杀临羌令、西都长等地方官员，于是派遣将军郝邵、鹿磐率兵平定叛乱，斩杀了麴英。十二月，封毛皇后的父亲毛嘉为列侯。新城太守孟达叛乱，诏令骠骑将军司马懿讨伐。
攘外安内
太和二年（公元228年），司马懿攻破新城，孟达被斩。蜀相诸葛亮第一次北伐，天水、南安、安定三郡的官吏和百姓皆叛魏归蜀，曹叡派曹真、张合等人拒敌，并亲往长安压阵。不久，马谡被张合大破于街亭，蜀军撤退回到汉中。九月，大司马曹休与东吴大将陆逊在石亭开战，魏军败北。同年十二月，诸葛亮第二次北伐，包围陈仓，大将军曹真遣将军费曜等人带兵阻击。
正值辽东太守公孙恭被侄儿公孙渊谋夺了官位，为稳定后方，朝廷只好任命公孙渊为辽东太守。太和三年（公元229年），四月，元城王曹礼病死。六月二十一日，繁阳王曹穆死。二十六日，曹叡追尊在东汉桓帝时当过大长秋的高祖曹腾为高皇帝，夫人吴氏为高皇后。十月，把平望观改名为听讼观。十一月间洛阳宗庙建成，特派朝廷礼官太常韩暨持节到邺城迎高皇帝、太皇帝、武帝、文帝的神位。
十二月十日，尊奉各位先帝神位进入洛阳宗庙。二十四日，大月氏王波调派使者来朝拜，向明帝进献珍奇礼物。曹叡封波调为大月氏王。太和四年（公元230年）二月四日，曹叡诏令说：“世上朴实有用的文章，都是深受王教的影响。自汉末战乱以来，儒家经典衰微，年轻人的兴趣和追求，也不放在经典的学习和研究上，这岂不是官府训导不力，在官员的选拔任用上不重德行造成的严重后果吗？
官吏们只有真正学通一部经典，其才识方可胜任管理百姓的能力。对博学高才者要严格考核，从中选拔真正的优秀者立即予以重用，而对那些华而不实的无能之辈，则一律予以罢退。”十日，曹叡又传令太傅三公，将文帝所着《典论》一书刻在石碑上，立于宗庙门外。十五日，任命大将军曹真为大司马，骠骑将军司马懿为大将军，辽东太守公孙渊为车骑将军。
四月，太傅钟繇病死。六月十一日，太皇太后卞氏去世。十九日，曹叡到上庸郡巡视。七月，将武宣卞后葬于武帝的高陵。接着，传诏命大司马曹真、大将军司马懿率魏军伐蜀。八月五日，明帝东巡，遣使者以一头公牛的特礼祭祀中岳山神。十九日到达许昌宫。
九月，连降大雨，伊水、洛水、黄河、汉水等洪水泛滥，乃诏令曹真、司马懿等人回师。十月十一日，曹叡一行返回洛阳宫。十六日，曹叡传令各地：狱中所押囚犯除殊死刑的死囚外，一律按罪过大小由家人赎回。十一月，太白犯岁星。十二月，改葬文昭甄皇后于朝阳陵。二十三日，诏令公卿们为朝廷举荐贤良之人。
太和五年（公元231年）正月，曹叡亲往属他名下的籍田中从事农耕。三月，大司马曹真病死。诸葛亮率蜀军进犯天水一带，明帝诏令大将军司马懿统兵抗击。自去年十月以来半年无雨。九月，曹叡率朝臣举行盛大的祭祀求雨仪式。四月，北方鲜卑附义王轲比能率族人及丁零大人儿禅到幽州贡献名马，又重设护匈奴中郎将。七月六日，蜀军自动回撤，朝廷对抵抗蜀军有功者分别封爵晋位加以褒奖。十五日，皇后生皇子曹殷，传令大赦天下。
太和六年（公元232年）三月七日，曹叡东巡，所经之处，嘱咐对年老体弱的鳏寡孤独者赐以谷物和衣帛。四月六日，曹叡到达许昌宫。五月，皇子曹殷夭折，追封谥号为安平哀王。七月，提升卫尉董昭为司徒。九月，曹叡巡行到摩陂。传令大修许昌宫，新建景福、承光二殿。这年十月，殄夷将军田豫率部在成山征讨吴将周贺，击败吴军并将周贺斩首。十一月二十七日，陈思王曹植去世。十二月，曹叡返回许昌宫。青龙元年（公元233年），鲜卑步度根与轲比能合，曹叡命秦朗率中军征讨，步度根及轲比能败走漠北，步度根部将泄归泥再度叛降。
九月，屯驻安定地区保卫边塞的匈奴首领胡薄居姿职等人又率部反叛，大将军司马懿派部将胡遵指挥平叛，很快击溃叛军并迫使叛军首领投降。到十月份，步度根部落的另一首领戴胡阿狼泥等人到并州，表示愿意归降魏军。骁骑将军秦朗乃班师回朝。十二月，车骑将军公孙渊将前来劝降的东吴特使张弥、许晏二人斩首上报。公孙渊被封为大司马乐浪公。
青龙二年（公元234年）三月六日，汉献帝禅位曹氏后被封为山阳公的刘协病逝，曹叡穿素服致哀，并派特使参加葬礼。四月，诸葛亮第五次北伐，司马懿前去防守。不久，诸葛亮病逝，蜀军退。同时，孙权亦大举北犯，曹叡亲征东吴，未至，孙权已败走。十二月，曹叡诏令主管司法的官员修订法律条令，删改大辟刑为减死罪。
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