刘备得知曹操孙权再度联手攻打荆州，立刻率兵救援。汉中要抵御曹操大军，所以没有调动，以魏延为先锋，来敏、尹默、扶禁、程畿为偏将，刘备带领赵云，严颜，霍峻，泠苞，邓贤，向宠，吴懿，吴班，张嶷，张南，吴兰，冯习，傅肜，杨怀，陈式，庞乐，高沛，雷铜，李权，任岐，王咸，张翼，李辅，张裔，张毣，庞统，法正，马谡，张松，陈震，简雍，刘巴，袁约，郤正共计五十万大军进军荆州。留下刘禅，诸葛亮，张任，孟达，李严，黄权主持大局。等刘备大军抵达襄阳，得知张飞、裴元庆等几十位大将阵亡并且武陵，零陵失守。刘备气的浑身抖。
陆逊将东吴阵亡的众将送回江东，并上报孙权，斩杀了蜀国张飞、裴元庆等几十位大将。孙权看着这份战报，心中五味杂陈。虽然杀了敌军不少将领，自己也战损了几十员战将。好在夺下了武陵零陵二郡，可以将荆南连成一片。不过刘备大军赶到了荆州，只怕还有一场大战。
曹仁得知陆逊已经杀了张飞等人，夺下武陵零陵，刘备大军也赶到了襄阳。立刻派出使者，另孙权派军队一起攻打襄阳三郡。自己也暗中调兵夺取襄阳。诸葛亮担心刘备有失，给黄忠书信，让其出兵相助刘备。黄忠得到书信后，调用马超带领孙安，唐斌，马岱，杨虎，关胜，酆美，冉实，唐昌，唐显，杨志，徐宁，索超，姚琪，王霸，刘英，陈应，吕方，郭盛等人率二十万人马相助刘备。刘备看着阵亡的关羽、张飞、裴元庆等人的灵位心中感慨，如果寒翔在朝中，领兵镇守东方，是否可以稳定住曹孙的兵马。自己称帝到底对不对。
东吴新晋四猛将军高敖曹、宇文泰、段思平、王晏球带领十万大军围攻江陵。孙权也知道，不能把刘备逼急了，一旦刘备疯狂反扑，只怕江东损失更大。曹仁带领伍建章，伍天锡，伍云召，曹洪，张合，徐晃，乐进，张辽围攻南郡。刘备得知东吴攻打江陵，曹仁打南郡。那樊城的守军必然空虚，不如趁机攻下樊城和襄阳连成一片。庞统和法正劝谏：“主公，曹仁打樊城是假，想攻下襄阳是真啊。不如我们派一位大将出城埋伏，大军守候曹仁来个里应外合。”刘备也知道曹仁熟读兵书，怎么会如此进军。令魏延带领张嶷，张南，吴兰，冯习，泠苞，邓贤，向宠，吴懿，吴班九将出城埋伏，围攻曹仁。
半夜时分，曹仁带领张合攻城，刘备大军奋力抵御。徐晃，乐进，张辽三军也开始攻城。魏延带领大军包围魏军，赵云，严颜，霍峻，张苞，诸葛英，何元庆，刘整，冉求等也出城迎敌。双方混战半天，北方又杀出来伍建章，伍天锡，伍云召，曹洪四路大军，南方又有高敖曹、宇文泰、段思平、王晏球四路人马杀来。刘备庞统傻了，东吴没去江陵？双方人马已经全部混战，关键时刻，马超带领大军赶到，冲破曹孙联军的阵营。唐斌等人威猛异常，直接杀退联军。刘备见状放下心来，却直接昏倒了。庞统等人整理战场，让马超带领大军收复荆南四郡。刘备醒后，庞统上报名单：“主公，此一战，蒋平，徐庆，王甫，张存，白胜，王定六，难易，殷观，潘浚阵亡。马超将军已经带领大军前往荆南，欲收复四郡。如今已经拿下长沙，切断了与东吴的联系，长沙一战我们也损失索超将军。”刘备病的稀里糊涂的，让庞统把自己送到白帝城，让赵云暂领荆州刺史，政务由庞统，法正定夺。马超拿下其他三郡，回归襄阳，和赵云一起镇守荆州。黄忠诸葛亮派出一部分人马接替荆州将领。马超带着一部分大将回到汉中。刘备知道自己病入膏肓，为了荆州战死这么多将领，心中有愧，封刘禅为太子，诸葛亮等人为朝中大员，让刘禅和诸葛亮尽快到白帝城。等刘禅到了白帝城，刘备没剩多少气了，告诫刘禅，要拜诸葛亮为父，请出寒翔为大元帅，挥师北伐，光复汉室。命寒翔，诸葛亮，李严为辅政大臣。公元223年6月10日，刘备于白帝城病故。终年六十三岁，谥号昭烈皇帝。